Napredovanje bolesti i nezadovoljena potreba za rješenjem za nedostatak arginaze 1 

Zbog visokih koncentracija arginina u plazmi simptomi i znakovi ARG1-D progrediraju i dovode do invaliditet1-5, a trenutačni standardi skrbi ne rješavaju ovaj glavni uzrok5-7.

ARG1-D postupno napreduje tijekom života i može rezultirati funkcionalnom nesposobnošću i ometenošću svakodnevnih životnih aktivnosti2,4,8.

Nedostatak arginaze 1 (ARG1-D) je nasljedna bolest prisutna pri rođenju, ali kako se rana dijagnoza može propustiti, pacijenti mogu imati simptome i biti dijagnosticirani u svim životnim dobima, od dojenačke i dobi malog djeteta do adolescencije i odrasle dobi2,5. Budući da manifestacije ARG1-D mogu biti neurološke, razvojne ili funkcionalne2,4,8, one su teški izazovi kako za one koji imaju ARG1-D, tako i za one koji  o njima brinu.

Nakon prvih mjeseci života mogu se pojaviti progresivne manifestacije ARG1-D koje uključuju, ali nisu ograničene na: 

  • spasticitet donjih i gornjih ekstremiteta2,4,
  • cerebralne napadaje2,4,
  • globalno kašnjenje u razvoju2,4,9,10,
  • intelektualnu insuficijenciju2,4.

Manifestacije ARG1-D predstavljaju značajno opterećenje za pacijente2,4,8 i skrbnike.

Pacijenti s ARG1-D pokazuju progresivno i/ili varijabilno smanjenje: 

  • neuromotoričkih vještina2,4,
  • normalne pokretljivosti/hoda2,4,11,
  • razvojnih pokazatelja2,4,9,
  • intelektualne sposobnosti2,4.

Voljeni će možda morati pružiti doživotnu skrb jer neki pacijenti s ARG1-D: 

  • ne mogu govoriti ili čitati2,
  • možda neće moći samostalno hodati2, 
  • često imaju slab apetit i periodički povraćaju4.

Napredovanje bolesti zbog manjka ARG1-D je onesposobljavajuće2,4.

Bolesnici s ARG1-D imaju različita očitovanja progresije i morbiditeta2,4,11-13.

ARG1-D progession in infancy (6 - 12 months) - may present with seizures or hyperammonemia

Dojenačko doba 

  • Prvih 6-12 mjeseci može biti bez simptoma i znakova bolesti3,4,14.

Može se očitovati:

  • cerebralnim napadajima2,13,
  • epizodama hiperamonijemije: 
    • razdražljivost3,4,13,
    • poteškoće s hranjenjem, slab apetit 3,4,13,
    • mučnina/povraćanje3,4,13,
    • smanjena budnost3,4,13.

Dob malog djjeteta (2-4 godine)

  • spasticitet u donjim udovima (uglavnom hodanje na prstima)2,4,13,
  • intelektualno zaostajanje: kašnjenje ili prekid razvoja2,4,11,13,
  • spontano izbjegavanje proteina je uobičajeno2,4,11,
  • cerebralni napadaji: obično generalizirani toničko-klonički2,4,11,13,14.
ARG1-D progression in toddlerhood (2- 4 years) - spasticity in lower limbs - tiptoe walking
ARG1-D progression in childhood (5 - 10 years) - progressive spasticity and variable decline in growth

Djetinjstvo (5-10 godina)

  • progresivni spasticitet2,4,11,
  • varijabilno zaostajanje u rastu2,4,9,
  • varijabilno opadanje neuromotoričkih i intelektualnih sposobnosti: 
    • prestanak normalnog hoda2,4,10,
    • smanjen fond riječi ili gubitak govornog jezika2,4.

Adolescencija  (11 do 17 godina)

  • Potencijalni gubitak: 
    • samostalnog hoda4,
    • kontrole crijeva i mokraćnog mjehura2,15,
  • Teški intelektualni invaliditet s gubitkom govora4,9.
ARG1-D progression adolescence (11 - 17 years) - loss of ambulation and bowel and bladder control
ARG1-D progression adulthood - left untreated may result in variable decline

Odrasla dob (više od 18 godina)

Ako se ne liječi, ARG1-D je obilježena varijabilnim pogoršanjem koje može rezultirati ranom smrtnošću2,4,9,16,17.

Optimal care of patients with ARG1-D involves an integrated, multidisciplinary team of specialists.

Liječenje ARG1-D

Optimalna skrb za pacijente s ARG1-D uključuje integrirani, multidisciplinarni tim koji se sastoji od stručnjaka kao što su18:

  • Specijalist za metabolizam, 
  • Genetičar, 
  • Pedijatrijski neurolog, 
  • Neurolog, 
  • Specijalist za poremećaje kretanja, 
  • Pedijatar, 
  • Dijetetičar, 
  • Fizioterapeut. 

Trenutačni standard skrbi (stroga ograničenja u prehrani, dodatak esencijalnih aminokiselina [EAA] i hvatači dušika) ne uspijeva u potpunosti spriječiti aktualne manifestacije bolesti i može biti neučinkovit u smanjenju koncentracije arginina na ciljne razine1,5-7.

Sadašnje smjernice preporučuju brzo i održivo snižavanje koncentracije arginina u plazmi, čime se smanjuje teret bolesti i poboljšavaju klinički ishodi, uključujući pokretljivost i motoričke funkcije6,8,19.

  • Koncentracije arginina povećavaju se ne samo unosom hranom, već i metabolizmom proteina i endogenom sintezom20.

  • Mogu se primijeniti hvatači dušika kako bi se spriječila hiperamonijemija koja proizlazi iz katabolizma endogenih proteina3,21.

Izazovi pridržavanja dijete s ograničenim unosom proteina koja je dovoljno rigorozna da snizi arginin u plazmi ispod ciljnih razina predstavlja značajan teret za pacijente2,22 i njihove obitelji. 

  • pridržavanje ove dijete može biti teško zbog prethodno uspostavljenih prehrambenih navika2,
  • moglo bi pogoršati poremećaje prehrane23,
  • potrebne su redovite kontrole kako bi se procijenio stanje bolesti24.

Reference:
1.Diez-Fernandez C, et al. Hum Mutat. 2018;39:1029-1050. 2. Carvalho DR, et al. Pediatr Neurol. 2012;46:369-374. 3. De Deyn PP, et al. Hyperargininemia: a treatable inborn error of metabolism. In: Guanidino Compounds in Biology and Medicine. London, UK: John Libbey Company Ltd; 1997:53-69. 4. Crombez EA, Cederbaum SD. Mol Genet Metab. 2005;84:243-251. 5. Huemer M, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:331-340. 6. Häberle J, et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39. 7. Burrage LC, et al. Hum Mol Genet. 2015;24:6417-6427. 8. Uchino T, et al. Hum Genet. 1995;96:255-260. 9. Prasad A, et al. J Child Neurol. 1997;12:301-309. 10. Bélanger SA, et al. Paediatr Child Health. 2018;23:403-410. 11. Cai X, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e9880. 12. Bakhiet M, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10780. 13. Sin YY, et al. J Mol Med (Berl). 2015;93:1287-1296. 14. Scaglia F, Lee B. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:113-120. 15. Schlune A, et al. Amino Acids. 2015;47:1751-1762. 16. Sun A, et al. Arginase deficiency. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2020. 17. Diaz GA, et al. Poster presented at: 13th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress; September 17-21, 2019; Athens, Greece. Poster P06-34. 18. NORD. The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders. 2012. Available at: http://www.nucdf.org/documents/NORD_Physician_Guide_to_Urea_Cycle_Disorders.pdf. Accessed November 26, 2021. 19. Cederbaum SD, et al. J Inherit Metab Dis. 1982;5:95-99. 20. Morris SM. Am J Clin Nutr. 2006;83:508S-512S. 21. Qureshi I, et al. J Pediatr. 1984;104:473-476. 22. Jain-Ghai S, et al. Mol Genet Metab. 2011;104:107-111. 23. Adam S, et al. Mol Genet Metab. 2013;110:439-445. 24. Morales JA, Sticco KL. Arginase Deficiency. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2018.