ŠTO JE ARG1-D?

Nedostatak arginaze 1 (ARG1-D) je onesposobljavajuća, progresivna, nasljedna metabolička bolest povezana s visokim koncentracijama arginina u plazmi, što dovodi do značajnog morbiditeta i rane smrtnosti1-7. 

ARG1-D je poseban poremećaj ciklusa ureje (UCD)8.

ARG1-D, također poznata kao hiperargininemija, je autosomno recesivna bolest uzrokovana mutacijama u genu ARG1 koji kodira enzim arginazu-1 (ARG1)2,9.

Enzim ARG1 razgrađuje arginin u ornitin i ureu u zadnjem koraku ciklusa ureje. Ciklus ureje sastoji se od pet glavnih koraka, a uglavnom se odvija u jetri i pretvara amonijak (NH3), dobiven razgradnjom proteina, u ureu10.

  • Arginin je aminokiselina koja ima važnu ulogu u održavanju vaskularne homeostaze i drugih fizioloških funkcija11. 
  • U nedostatku funkcionalnog enzima, arginin i s njim povezani metaboliti, uključujući amonijak i gvanidino spojeve , nakupljaju se i povezani su s neuromotornom patologijom12,13.
  • Trajno povišene koncentracije arginina u bolesnika s ARG1-D su ključni pokretači manifestacija bolesti, uključujući progresivni spasticitet, kašnjenje u razvoju i cerebralne napadaje4,5,14,15.
  • Hiperamonemija nije karakteristično obilježje ARG1-D i akutne epizode hiperamonemije javljaju se rijetko14-16.

Trajno povišena koncentracija arginina i njegovih metabolita u plazmi stavljaju pacijente u povećan rizik od značajnog morbiditeta i rane smrtnosti1-7.

Pogađajući djecu i nastavljajući se u odrasloj dobi, pacijenti imaju različite kliničke slike ARG1-D2,5,18-20.

Ključna obilježja koja se mogu pojaviti uključuju: progresivni spasticitet, kašnjenje  
u razvoju, intelektualne teškoće i cerebralne napadaje2,5,19.

  • Simptomi i znakovi obično počinju u djetinjstvu i traju tijekom vremena zbog povišene koncentracije arginina u plazmi2.
  • Spasticitet se obično očituje nakon prvih nekoliko mjeseci života i progresivno pogoršava u odrasloj dobi2,9,12,16.
  • Spastična diplegija i hod na prstima česte su manifestacije ARG1-D2,16.
  • Sam početak je obično ograničen na donje udove; međutim, kako se spasticitet pogoršava, mogu biti zahvaćeni i gornji udovi2.
  • Pacijenti pokazuju progresivno i varijabilno opadanje neuroloških, razvojnih i funkcionalnih vještina2,5,19,21.

Visoke koncentracije arginina u plazmi u konačnici razlikuju ARG1-D od drugih UCD-ova, kao i od neurometaboličkih i neuroloških poremećaja kao što su cerebralna paraliza ili nasljedna spastična paraplegija2,4,12.

Reference:
1. Diez-Fernandez C, et al. Hum Mutat. 2018;39:1029-1050. 2. Carvalho DR, et al. Pediatr Neurol. 2012;46:369-374. 3. Häberle J, et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39. 4. De Deyn PP, et al. Hyperargininemia: a treatable inborn error of metabolism. In: Guanidino Compounds in Biology and Medicine. London, UK: John Libbey Company Ltd; 1997:53-69. 5. Crombez EA, Cederbaum SD. Mol Genet Metab. 2005;84:243-251. 6. Sun A, et al. Arginase deficiency. In: Adams MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2020. 7. Diaz GA, et al. Poster presented at: 13th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress; September 17-21, 2019; Athens, Greece. Poster P06-34. 8. Carvalho DR, et al. Gene. 2012;509:124-130. 9. Huemer M, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:331-340. 10. Barmore W, et al. Physiology, Urea Cycle. [Updated 2021 May 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513323. Accessed December 3, 2021. 11. Tapiero H, et al. Biomed Pharmacother. 2002;56:439-445. 12. Prasad A, et al. J Child Neurol. 1997;12:301-309. 13. Amayreh W, et al. Dev Med Child Neurol. 2014;56:1021-1024. 14. Scaglia F, Lee B. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:113-120. 15. NORD. The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders. 2012. Available at: http://www.nucdf.org/documents/NORD_Physician_Guide_to_Urea_Cycle_Disorders.pdf. Accessed November 26, 2021. 16. Burrage LC, et al. Hum Mol Genet. 2015;24:6417-6427. 17. Bélanger SA, et al. Paediatr Child Health. 2018;23:403-410. 18. Sin YY, et al. J Mol Med (Berl). 2015;93:1287-1296. 19. Cai X, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e9880. 20. Bakhiet M, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10780. 21. Schlune A, et al. Amino Acids. 2015;47:1751-1762.